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新规后人体干细胞及基因诊疗行业境外上市相关问题探析

    日期:2022-05-19     作者:虞正春(并购重组业务研究委员会、上海市锦天城律师事务所)、李欣(上海市锦天城律师事务所)

2021年12月27日,国家发改委和商务部发布了新版的《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2021年版)》和《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2021年版)》(以下简称“《2021版负面清单》”),并于2022年1月1日生效。《2021版负面清单》禁止外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用,引起了业内人士的高度关注。在此之前,2021年12月24日,中国证监会公布《国务院关于境内企业境外发行证券和上市的管理规定(草案征求意见稿)》(以下简称“《管理规定》”)和《境内企业境外发行证券和上市备案管理办法(征求意见稿)》(以下简称“《备案办法》”) ,向社会公开征求意见(上述规范性文件合称“新规”)。

《2021版负面清单》最大的修改亮点在于增加了从事负面清单禁止投资领域业务的境内企业到境外上市的相关规定。与《管理规定》及《备案办法》相结合,将对被列入负面清单禁止投资领域的人体干细胞及基因诊疗行业境外上市产生较大的影响。本文旨在结合新规的修订,对人体干细胞及基因诊疗行业境外上市相关问题进行探析。

一、哪些细分领域属于人体干细胞及基因诊断与治疗行业

(一)基本介绍

1. 干细胞

根据国家药品监督管理局药品审评中心于2020年8月发布的《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》的相关规定,干细胞是指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞,在再生医学领域有广阔的应用前景。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品作为重要的再生医学产品,可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题,在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。

2. 基因诊断

基因诊断是利用现代分子生物学和分子遗传学的技术方法,直接检测患者体内基因结构及其表达水平是否正常,从而对疾病做出诊断或辅助诊断。基因诊断的前提是已明确疾病表型与基因的关系。目前基因诊断的基本方法主要是建立在核酸分子杂交、聚合酶链式反应(PCR)和DNA序列分析技术或几种技术的联合的基础上。

3. 基因治疗

根据国家药品监督管理局于2021年6月发布的《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则(征求意见稿)》,基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性以达到治疗目的的治疗手段。

(二)产业链

1. 干细胞产业链

干细胞产业链可分为上中下游三个领域,包括上游干细胞存储、中游干细胞技术与产品研发、下游干细胞治疗等。

2. 基因测序及诊疗产业链

基因诊疗是基于基因测序等相关技术,同时依赖于基因测序相关产品。基因测序及诊疗产业链包括上游的基因测序产品供应、中游的测序技术服务、下游的终端应用等。

值得注意的是,并非所有干细胞及基因诊疗产业链相关的版块均被纳入负面清单禁止投资范围之内,例如高通量基因测序系统制造属于外商投资鼓励类。究竟如何定义“基因诊断与治疗技术的开发和应用”,法律法规并无明确的规定,行业内也尚未形成共识。

二、人体干细胞及基因诊断与治疗行业能否境外上市

(一)境外上市的前置审批及条件要求

《2021版负面清单》规定从事外资准入负面清单禁止投资领域业务的境内企业到境外发行股份并上市交易的,应当首先经过国家有关主管部门审核同意,审核同意的,也应满足两个条件,包括:

l  境外投资者不得参与企业经营管理

l  持股比例参照境外投资者境内证券投资管理有关规定执行

根据上述新规,人体干细胞及基因诊疗行业即使被纳入了负面清单禁止投资领域范围之内,但其赴境外上市并非“一刀切”地被完全否定。在取得相关主管部门同意不适用负面清单的禁止性规定的前提下,人体干细胞及基因诊疗企业境外上市存在法律上的可行性。从新规来看,其具体审批程序及前提条件如下:

1. 通过两类审批

《备案办法》规定发行人应当向中国证监会提交的备案材料包括但不限于:

1

备案报告及有关承诺

2

行业主管部门等出具的监管意见、备案或核准等文件(如适用)

3

有关部门出具的安全评估审查意见(如适用)

4

境内法律意见书

5

招股说明书

根据中国证监会的备案材料要求,人体干细胞及基因诊疗企业若想赴境外上市,前提需取得“行业主管部门等出具的监管意见、备案或核准等文件”及“有关部门出具的安全评估审查意见”(如适用)

(1)有关主管部门同意不适用负面清单的禁止性规定

人体干细胞及基因诊疗行业赴境外上市的前提之一是取得有关主管部门对该企业赴境外上市不适用负面清单的禁止性规定的同意,但人体干细胞及基因诊疗行业赴境外上市具体需要取得哪个或哪些主管部门的同意目前还不明确。人体干细胞及基因诊疗行业涉及到人类遗传资源,近年来,我国颁布了《生物安全法》《人类遗传资源管理条例》等法律法规,加强了对人类遗传资源的管理和监督。由于人体干细胞及基因诊疗行业的特殊性,我国针对细胞治疗与基因诊疗也颁布了多个规范性文件,下表列举了人体干细胞及基因诊疗行业相关的规范性文件(非完全列举):

部门

规范性文件

全国人大

《生物安全法》

国务院

《人类遗传资源管理条例》

科技部

《生物技术研究开发安全管理条例》

国家卫生健康委员会

干细胞相关:

《干细胞临床研究管理办法(试行)》

《关于加强干细胞临床研究备案与监管工作的通知》

国家药品监督管理局

 

干细胞相关:

《干细胞临床试验研究基地管理办法》

《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》

基因诊疗相关:

《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》

《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》

如上表所示,人体干细胞及基因诊疗行业涉及的主管部门可能包括科技部(下设社会发展科技司—生物技术与医药处、中国生物技术发展中心—中国人类遗传资源管理办公室)、卫健委、药监局等。若人体干细胞及基因诊疗企业有境外上市的需求,应积极与中国证监会沟通,针对企业具体情况,明确本企业赴境外上市须取得哪个或哪些主管部门的同意。

(2)履行安全审查程序(如适用)

《管理规定》第八条规定:“境内企业境外发行上市的,应当严格遵守外商投资、网络安全、数据安全等国家安全法律法规和有关规定,切实履行国家安全保护义务。涉及安全审查的,应当依法履行相关安全审查程序。”

根据《人类遗传资源管理条例》的规定,对外提供人类遗传资源可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的,应当通过国务院科学技术行政部门组织的安全审查。根据《数据安全法》第二十四条的规定,国家建立数据安全审查制度,对影响或者可能影响国家安全的数据处理活动进行国家安全审查。故涉及到人类遗传资源材料及人类遗传信息资料的人体干细胞及基因诊疗行业赴境外上市时,企业应积极自查是否可能存在违反国家安全有关规定的情形,若存在潜在风险,则应在取得行业主管部门同意企业赴境外上市不适用负面清单的禁止性规定之外,还需要通过科学技术行政部门及国家安全部门等对安全审查的要求。

2. 满足两个条件

人体干细胞及基因诊疗行业赴境外上市在取得上述前置审批后,仍需满足两个条件:

(1)境外投资者不得参与企业经营管理

《2021版负面清单》明确规定从事外资准入负面清单禁止投资领域业务的境内企业赴境外上市需要满足外资不参与企业经营管理的要求。目前对“参与企业经营管理”的认定标准尚未明确。境外投资者是否有权通过行使股东权力选举委派董事?在涉及到企业经营管理事项时,境外投资者是否需要回避表决?企业如何满足这一条件,仍待相关部门进一步阐明。

(2)持股比例参照境外投资者境内证券投资管理有关规定

根据我国目前境内证券投资管理有关规定及国家发改委有关负责人答记者问信息,人体干细胞及基因诊疗行业若需赴境外上市,还需满足的持股比例限额条件为:

l单个境外投资者及其关联人投资比例不超过公司股份总数的10%

l所有境外投资者及其关联人投资比例合计不超过公司股份总数的30%

l境内外同时上市的企业,境外投资者持有同一企业的境内外上市股份合并计算。且对于个别存量境外上市企业已突破外资持股比例的情况,不要求调减境外已发行股份或外资已持有A股份额。

(二)境外上市的法律程序

人体干细胞及基因诊疗企业若顺利取得前述审批材料,可根据《备案办法》的规定向中国证监会提交备案,《管理规定》及《备案办法》打破了中国企业境外上市原有的规则体系,对于境外上市的企业,直接首发上市取消了递交上市申请前的前置审批流程,对于红筹(含VIE架构)首发上市,递交上市申请后及上市完成后新增了中国证监会的备案程序。

以港股为例,新规后境外上市的法律程序如下:


三、是否有必要搭建VIE结构实现境外上市

《2021版负面清单》使得人体干细胞及基因诊疗企业直接赴境外上市成为可能,在这种新环境下,人体干细胞及基因诊疗企业是否还有需要采取VIE架构实现境外上市值得探讨。

(一)新规前搭建VIE架构规避监管

由于人体干细胞及基因诊疗行业涉及伦理道德及人类遗传信息等敏感问题,我国对于外商投资人体干细胞及基因诊疗行业一直保持着较为谨慎的态度。自2007年以来,人体干细胞及基因诊疗行业一直被列入禁止外商投资的范围之内(包括《外国投资产业指导目录》禁止类及《负面清单》禁止类),在《管理规定》及《备案办法》生效前,VIE架构依然处于灰色地带,未受到直接监管,其在股权上未体现外资参与,而是通过协议实现控制,从而规避了外资准入限制的约束,使得VIE架构成为了人体干细胞及基因诊疗企业获得境外融资的首选模式。

目前已存在人体干细胞及基因诊疗企业通过VIE架构顺利在境外上市的案例,以香港联交所为例,科济药业(2171.HK)、药明巨诺(2126.HK)、永泰生物(6978.HK)等公司均从事基因诊疗行业,通过VIE架构顺利实现在香港上市。

上市架构

公司简称

股票代码

上市时间

相关披露摘要

VIE

科济药业

2171.HK

2021/6/18

本集团从事发现、开发和商业化治疗实体瘤和血液恶性牌的创新细胞疗法,其涉及基因治疗技术和产品开发及应用,因此属于相关中国法规的“禁止类”我们透过全资附属公司恺兴生命科技与科济生物、公司登记股东(即科济生物的股东)及个人登记股东(即公司登记股东的股东)订立合约安排。

药明巨诺

2126.HK

2020/11/3

本集团从事CAR-T治疗的临床试脸,其涉及基因诊断与治疗技术开发及应用,因此属于相关中国法规的禁止类。我们通过全资附属公司上海药明巨诺与上海炬明及其相关股东订立合约安排,据此上海药明巨诺获得对我们的并表联属实体财务及运营政策的有效控制权。

永泰生物

6978.HK

2020/7/10

我们于中国从事免疫治疗的开发及应用业务,包括CAR-T及TCR-T细胞治疗的开发及应用业务,被认定为属于禁止外商投资行业。本集团与永泰瑞科及登记股东订立合约安排,根据合约安排,北京永泰已取得对永泰瑞科财务及营运管理以及业绩的有效控制。

(二)新规后无搭建VIE架构的必要

1. VIE架构实质上违反了负面清单制度,存在一定合规风险

搭建VIE架构的主要目的一是为了境外上市,二是为了规避外资准入限制的约束。但VIE架构是否属于《关于外国投资者并购境内企业的规定》(以下简称“10号文”)第十一条所称的“其他方式”规避审批要求一直没有结论,也使外国投资者规避了中国的负面清单制度,其实质上完全符合“以合法形式掩盖非法目的”的要件。即使VIE架构已使许多人体干细胞及基因诊疗企业顺利在境外上市,但不能排除VIE架构中存在的法律风险,更不能当然地认为之后仍然能够顺利地利用VIE结构实现境外上市。一旦国家出台相应规定转变法律评价,很可能会对采取VIE架构的企业产生一系列负面影响。

2. VIE架构上市已经纳入备案监管

新规前VIE架构企业赴美国、香港等境外资本市场上市更为方便,上市前一般无需进行重组,同时VIE架构赴境外上市也不需要获得中国证监会的批准。但在《管理规定》及《备案办法》的新环境下,VIE架构上市在递交上市申请后及上市完成后同样需要履行中国证监会的备案程序,和境内企业直接上市相较,不再具有便利的优势。

3. VIE架构会导致外资参与经营管理而不符合备案条件

VIE架构涉及的协议包括外商独资企业(WEOF)与境内运营公司股东达成的表决权委托协议,旨在把境内运营公司的股东表决权制定给WEOF的指定人,实际上境内运营公司的决策权由WEOF掌握,包括投票权、查账权、知情权、签字权以及选举权等。目前对外资参与经营管理的认定还不明确,如因一系列VIE协议导致外资参与经营管理而不符合备案条件,反而会给企业境外上市活动带来阻碍。

4. VIE架构较难满足外资股份比例要求

如境内企业直接境外上市,满足外方投资比例的限制较易操作,但在VIE架构下,既要考虑到IPO时最低公众持股量的发行要求,又要考虑到外方股权不超过30%的合规要求。在VIE架构下该如何操作,操作空间又有多大?与境内企业直接境外上市的模式相较,操作难度可能会更大。

四、外籍高管的股权如何处理

根据《2021版负面清单》的规定,人体干细胞及基因诊疗行业被列入禁止外商投资领域之内,理论上在境外上市前不能存在任何外资,但基于人体干细胞及基因诊疗行业的科技前沿性,许多企业的高管或者核心技术人员为海归的外籍华人专家,在这种情形下,人体干细胞及基因诊疗企业的外籍高管如何持有公司股份?下面从外籍高管直接持股及间接持股两个方面来做一些探讨。

(一)外籍高管直接持股

申请上市前,人体干细胞及基因诊疗企业的外籍高管明确不得直接持股,因为任何比例的外资均处于禁止之内。但境外上市后,满足前述股权比例限制(单个外方10%,所有外方30%)的情况下,外籍高管直接持有人体干细胞及基因诊疗企业的股份应当是可行的。

(二)外籍高管间接持股(ESOP)

在申请上市前,人体干细胞及基因诊疗企业通过ESOP授予外籍高管股份,存在被认定为外商投资的可能。根据《中华人民共和国外商投资法》第三十六条规定,外国投资者投资外商投资准入负面清单规定禁止投资的领域的,由有关主管部门责令停止投资活动,限期处分股份、资产或者采取其他必要措施,恢复到实施投资前的状态;有违法所得的,没收违法所得。因此,从企业角度来说,申请上市前针对外籍高管实施股权激励要谨慎,避免被认定为外籍高管通过ESOP进行投资的风险。

从监管的角度来说,笔者建议监管部门对外籍高管通过ESOP间接持股的情形可以考虑适当给予一定的放行空间。一方面,外籍高管通过ESOP间接持有公司股份,有别于常规的外商投资行为,即使外籍员工通过ESOP持有公司股份,其持股比例一般较低,无法对公司经营管理产生实质性影响;另一方面,我国人体干细胞及基因诊疗行业发展时间较短,尚处于早期阶段,人体干细胞及基因诊疗企业属于专业人才高需求的类别,技术前沿领域的海外科学家人才也是技术发展不可或缺的一部分,通过员工股权激励,吸引外国高端人才及专业人才,符合我国“鼓励高端”的人才引进政策;再者,以笔者了解,目前国内的人体干细胞及基因诊疗行业存在着华人科学家参与创业及管理的情形,如何满足这类人才的合理发展需求,促进行业的健康发展也需行业主管部门珍重事实,做出合理的制度设计。

结语:

鉴于《管理规定》及《备案办法》尚处于征求意见阶段,人体干细胞及基因诊疗行业的境外上市具体如何执行尚待观察,笔者将对此持续关注,也欢迎行业从业者就此与我们保持沟通。



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